Bei der Entstehung einer epiretinalen Gliose können verschiedene Pathomechanismen eine Rolle spielen. Bestehen Vorerkrankungen, bei denen es zu einem Loch in der Netzhaut gekommen ist, können durch dieses Loch Zellen aus der unter der Netzhaut liegenden Schicht, dem sogenannten retinalen Pigmentepithel, in das Augeninnere gelangen. Diese Zellen siedeln sich dann auf der Netzhaut an und bilden schließlich eine epiretinale Gliose. Typisch für die epiretinale Gliose ist, dass sie die zentrale Stelle der Netzhaut betrifft. Weiterhin können entzündliche Erkrankungen des Auges, Gefäßverschlüsse oder Diabetes eine epiretinale Gliose auslösen. Häufig findet man aber keine Vorerkrankungen, so dass postuliert wird, dass sogenannte Gliazellen aus dem Zellverband der Netzhaut austreten und die epiretinale Gliose bilden.
