Das exakte Stellen der Diagnose kann schwierig sein. Da die Luftnot sehr unspezifisch ist, muss an eine Vielzahl von Herz- und Lungenerkrankungen als Differenzialdiagnose gedacht werden, von denen die meisten sehr viel häufiger sind als die thrombembolische pulmonale Hypertonie (z.B. Erkrankungen der Herzklappen, Herzinsuffizienz, Lungenemphysem etc.). Dazu muss beachtet werden, dass in vielen Fällen ein Lungenhochdruck nicht Folge einer chronischen Lungenembolie ist.
Üblicherweise werden die häufigsten anderen Erkrankungen mit einer Echokardiografie und einer Lungenfunktionsuntersuchung ausgeschlossen. Finden sich in der Echokardiografie Zeichen der Rechtsherzbelastung mit pulmonaler Hypertonie, so kann mit einer Ventilations-Perfusionsszintigrafie der Hinweis auf das Vorliegen der chronischen Lungenembolie gegeben werden. Genauere Hinweise ergeben sich durch die Rechtsherzkatheter-Untersuchung, das Computertomogramm und die Angiographie.